我院王昭教授、王晶石教授研究團(tuán)隊經(jīng)多年研究，聯(lián)合南京醫(yī)科大學(xué)國家重點實驗室王曦教授團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)慢性活動性EBV感染(Chronic active Epstein-Barr Virus,CAEBV)是一種起源于造血干細(xì)胞的疾病。該研究結(jié)果“Chronic Active Epstein-Barr Virus Disease Originates from Infected Hematopoietic Stem Cells”于2024年1月在BLOOD期刊（143(1):32-41.）上發(fā)表。此項成果徹底改變了日本學(xué)者一直以來提出的CAEBV發(fā)病機(jī)制可能為EBV通過感染B細(xì)胞，進(jìn)一步感染T細(xì)胞和自然殺傷(Natural killer，NK)細(xì)胞的認(rèn)知，為建立新的CAEBV診斷標(biāo)準(zhǔn)和開發(fā)新的治療策略提供重要依據(jù)。

EBV感染與多種疾病相關(guān)，包括感染性單核細(xì)胞增多癥、CAEBV、EBV相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征及多種腫瘤。CAEBV是一種因持續(xù)EBV感染而引起的致死性疾病。前期研究發(fā)現(xiàn)CAEBV患者的多個造血譜系細(xì)胞中存在EBV感染，但其原因不明。

為了確定CAEBV可能的起源，本研究使用多種分子生物學(xué)技術(shù)分析了來自CAEBV患者和健康對照的骨髓和外周血細(xì)胞。首先，應(yīng)用定量PCR (聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng))對外周血和骨髓樣本進(jìn)行的EBV-DNA檢測證實CAEBV患者的多種淋巴細(xì)胞亞群中存在EBV感染。EBV感染細(xì)胞主要集中在CD56+NK/NK-T細(xì)胞，但其它細(xì)胞類型中也發(fā)現(xiàn)了EBV感染，例如CD19+B細(xì)胞和CD14+單核細(xì)胞。這一結(jié)果表明EBV不僅可感染淋巴細(xì)胞，也會感染髓系細(xì)胞。由此推斷它們的共同祖細(xì)胞可能在細(xì)胞分化前就已感染。其次，通過PrimeFlow檢測發(fā)現(xiàn)CAEBV患者的骨髓CD34+細(xì)胞感染了EBV。進(jìn)而對來自CAEBV患者的骨髓和外周血樣本進(jìn)行單細(xì)胞RNA測序(scRNA-seq)發(fā)現(xiàn)沿著干細(xì)胞分化，幾乎所有細(xì)胞譜系均被EBV感染。此外，還觀察到EBV感染的造血干細(xì)胞可能具有更高的分化傾向。基于scRNA-seq數(shù)據(jù)，分析了CAEBV患者與對照組、感染細(xì)胞與未感染細(xì)胞之間特定細(xì)胞類型基因表達(dá)的變化。發(fā)現(xiàn)EBV感染細(xì)胞的凋亡特征下調(diào)，而增殖指數(shù)增加。而且，EBV感染細(xì)胞表現(xiàn)出EBV感染相關(guān)基因的表達(dá)增加且增強(qiáng)了炎癥反應(yīng)，而持續(xù)的炎癥可能最終導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭。最后，CAEBV患者在異基因造血干細(xì)胞移植后的骨髓及外周血細(xì)胞進(jìn)行了檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)異基因造血干細(xì)胞移植有效清除了此CAEBV患者EBV感染的細(xì)胞。

綜上所述，本研究中提出的多項證據(jù)表明CAEBV疾病起源于EBV感染的造血干細(xì)胞，這一發(fā)現(xiàn)徹底改變了既往對CAEBV發(fā)病機(jī)制的認(rèn)知。

BLOOD期刊同期邀請了澳大利亞QIMR伯格霍夫醫(yī)學(xué)研究所Rajiv Khanna教授和昆士蘭大學(xué)Maher K.Gandhi教授對此項研究工作做了題為“EBV-infected hematopoietic stem cells drive CAEBV”的評述（Comment），他們認(rèn)為此項研究揭示了EBV感染造血干細(xì)胞在CAEBV起源中的關(guān)鍵作用，這一發(fā)現(xiàn)對了解CAEBV的發(fā)病機(jī)制和開發(fā)新的治療策略具有重要意義。

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