結直腸癌在全球腫瘤疾病中的發病率位居第三，死亡人數位列第二。在中國，新確診的直腸癌病例里，局部進展期直腸癌約占三分之二。目前臨床指南建議在根治性手術之前進行新輔助治療，不過，在接受新輔助放化療的患者中，約90%未能達到完全緩解。近年來，多項腫瘤治療研究表明，免疫檢查點PD-1抑制劑治療可促使腫瘤消退，但結直腸癌患者對PD-1治療的響應率低于10%。開發新型且響應率高的PD-1治療方案，將給眾多結直腸癌患者帶來極大的福祉。

我院普外中心張忠濤教授、姚宏偉教授、楊盈赤教授團隊聚焦結直腸癌新型免疫療法研究，對新輔助放化療與PD-1免疫治療相結合的全新方案進行臨床效果驗證，有望成為臨床指南的依據，進而在全球推廣，造福結直腸癌患者。

自2020年起，針對中低位進展期直腸癌免疫治療效果不佳的問題，張忠濤教授團隊開展了探索性的I期單中心前瞻性隊列研究。11例接受新輔助放化療聯合PD-1治療患者，其病理緩解率達54.5%，遠高于傳統長程同步放化療后的病理緩解率（10%~30%)，同時也高于目前直腸癌新輔助治療中應用免疫治療的相關研究。此外，新療法的安全性得到有效保證，為后續更大樣本的高水平研究奠定了基礎。 研究結果2022年發表在《中國實用外科》雜志。隨后研究團隊在充分文獻調研的基礎上，提出了臨床放療與免疫檢查點抑制劑協同作用的研究設想。其團隊將該設想發表于British Journal of Surgery后便被編輯遴選為當期的“Editor’s choice”文章。

基于探索性研究中新輔助放化療聯合免疫治療所展現出的優異臨床效果，張忠濤教授團隊進一步開展了多中心II期臨床研究。在進一步揭示新方案臨床效果與安全性的同時，對腸道菌群的動態變化以及局部免疫微環境的改變進行了探索。研究發現，治療前的糞便中富集可促進結直腸癌進展的擬桿菌，而治療后的糞便菌群中則富集了雙歧桿菌和真桿菌等益生菌，接受這種新療法治療后的患者，其腫瘤微環境中的免疫細胞活化存在明顯改變。研究結果發表在Med（2024，IF: 12.8）和Signal Transduction and Targeted Therapy（2024，IF：39.3）

在前期充分的論證與積累的基礎上，自2022年起，張忠濤教授發起了針對該療法最大規模的II期、多中心、開放標簽、隨機對照臨床研究。結合團隊前期的初步探索結果，設計了代號為Polar star的隨機對照臨床試驗，旨在進一步評估在可切除直腸癌的新輔助放化療中加入ICI的有效性和安全性。臨床試驗方案發表于BMJ Open雜志。

研究方案及初步研究結果亦受到ESMO 及ASCO兩大國際腫瘤學會議的關注，并以摘要形式發表于兩大會議。

2025年初，在國際頂級醫學期刊Nature Medicine雜志發表了該研究的研究結果，題為Neoadjuvant chemoradiation with or without PD-1 blockade in locally advanced rectal cancer: a randomized phase 2 trial的研究論文（Nature Medicine，2025，IF: 58.7）。該研究全面評估了早中期直腸癌術前放化療加用PD1抑制劑的療效和安全性，這對新型免疫療法從研究走向臨床應用具有重要意義。

本研究共納入186例局部進展期直腸癌患者，將其隨機分組，分別接受放化療聯合同期PD-1阻斷（實驗組A）、序貫PD-1阻斷（實驗組B）或單純放化療（對照組）作為新輔助治療，之后再進行根治性手術。具體治療方案包括放療總劑量45~50.4Gy，同時口服卡培他濱片，實驗組A、B兩組均加用PD-1阻斷劑（替雷利珠單抗200mg ivgtt）。需注意，實驗組A在放療開始后一周給予第一劑替雷利珠單抗，實驗組B在放療結束兩周后給予第一劑替雷利珠單抗。實驗組A、B在放療結束后8-12周行手術治療，對照組在放療結束后6-12周行手術治療。手術標本由病理學家處理與檢查，并根據AJCC 4-tier系統對新輔助治療后的腫瘤消退情況進行分級。

本研究證實，新輔助長療程放化療后序貫添加PD-1抑制劑，可顯著提高局部進展期直腸癌患者的pCR率。此外，在客觀緩解、R0切除、保留括約肌、直腸病變的pCR率、ypT0N0/ypTisN0R0這五項指標上，實驗組A與實驗組B均較對照組更具優勢。在主要病理反應方面，實驗組A優于對照組，而實驗組B則與對照組無差異。同時，對安全性相關終點的分析表明，在新輔助治療相關不良事件、手術并發癥和疾病進展方面，實驗組與對照組之間的發生率差異均無統計學意義，這表明兩種新型治療方案安全性良好。

本研究是目前國際上第一個闡明了長程放療與PD1抑制劑在可切除直腸癌中協同作用的多中心、隨機對照臨床研究。該研究前期準備充分、設計實施縝密，旨在為直腸癌患者，尤其是中低位直腸癌患者探索最合適的治療方案，以達到降低局部復發率，延長患者生存期，保留肛門、保留直腸甚至免于外科手術的目的。因此，除腫瘤學結果外，團隊還關注了這種新的術前治療方案對手術本身的影響。在開展臨床研究的同時，團隊還在放免聯合的基礎和轉化研究領域進行深入探索。團隊龐凱博士在小鼠腫瘤模型中發現，經滅菌劑量γ射線輻照后的自體腫瘤細胞或可作為安全而高效的免疫原參與制備個體化腫瘤疫苗，具有潛在的轉化價值。

除了上述研究之外，目前該研究團隊正在開展的后續研究項目還有3項（國際臨床研究clinicaltrials.gov注冊號：NCT06056804、NCT06312982、NCT06304987）。至此，經過5年的集中攻關與探索，張忠濤教授團隊的研究結果有助于為直腸癌患者尤其是中低位直腸癌患者選擇最為合適的治療方案，降低治療的總體費用，提高醫療資源的利用率，指導臨床醫生為局部晚期直腸癌患者提供個體化的“精準醫學”治療。未來，團隊將繼續圍繞該新型療法，探討術前治療方案對手術本身的影響、新療法的人群差異以及免疫學機制，揭示新療法和結直腸癌腫瘤進展的重要機制，為進一步提高聯合治療效果、造福更廣范圍患者提供有力支持。

本系列研究得到了國家關鍵技術研發計劃（2015BAI13B09）、國家自然科學基金（82202884）、北京市醫院管理中心臨床醫學發展專項經費（ZLRK202302）、首都醫科大學結直腸腫瘤臨床診療與研究中心基金（1192070313）、北京市李桓英醫學基金和北京市博士后研究基金（2023-ZZ-038）等的支持。

通訊作者介紹

張忠濤，主任醫師、教授、博士生導師。現任我院黨委常委、副院長，國家消化系統疾病臨床醫學研究中心副主任、普外中心專家，首都醫科大學普通外科學系主任，首都醫科大學結直腸腫瘤臨床診療及研究中心主任，中華醫學會外科學分會副主任委員兼結直腸外科學組組長，中國醫師協會外科醫師分會副會長，中國醫學裝備協會外科裝備分會會長等。主要研究方向為微創結直腸外科、減重代謝手術以及相關并發癥，消化系統腫瘤的發病機制及診療新技術。承擔國家自然科學基金、科技部重大專項等多項課題。擔任中華醫學會系列期刊《國際外科學雜志》主編，Chinese Medical Journal和《中華外科雜志》副主編。在Journal of Hematology & Oncology，Nature Communications，Cell Reports，Biomaterials，International Journal of Surgery，British Journal of Surgery等國際知名期刊發表多篇成果。獲衛生部突出貢獻中青年專家、北京市衛生系統高層次衛生技術人才學科帶頭人等稱號。

姚宏偉，主任醫師、教授、博士生導師。現任我院普外中心教授，胃腸外科主任，首都醫科大學結直腸腫瘤臨床診療及研究中心副主任。中華醫學會外科學分會結直腸外科學組委員兼秘書，中國醫師協會結直腸腫瘤分會常委兼TaTME專業委員會主任委員。致力于胃腸腫瘤的外科手術學、腫瘤學以及功能學研究。以第一或通訊作者在Signal Transduction and Targeted Therapy， Gastroenterology，Biomaterials,International Journal of Surgery，British Journal of Surgery等國際知名期刊發表多篇原創性研究成果。曾被新疆維吾爾自治區黨委和人民政府評為“優秀援疆干部”，榮立個人二等功。

楊盈赤，主任醫師、教授、博士生導師。現任我院普外中心教授、胃腸外科副主任、醫患辦主任，美國結直腸外科學會會員、中華醫學會外科學分會腹腔鏡及內鏡外科學組委員、中華醫學會雜志社中華結直腸外科學院學術委員會委員、《中華外科雜志》通訊編委、《中華結直腸疾病電子雜志》通訊編委等。主要研究方向為微創胃腸外科的臨床與轉化研究、消化系統腫瘤的發病機制及診療新技術。以第一作者或通訊作者在JAMA Surg等國際知名期刊發表多篇學術論著。主持國家自然科學基金面上項目、首都發展基金面上項目等多項國家級及省部級課題。獲北京市衛生系統高層次衛生技術人才學科骨干等稱號。

（宣傳中心）