2024年是實(shí)施“十四五”規(guī)劃的關(guān)鍵一年，也是我院持續(xù)推進(jìn)創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)高質(zhì)量發(fā)展的加速期。我院科技處緊密圍繞“十四五”規(guī)劃藍(lán)圖與科技創(chuàng)新高質(zhì)量發(fā)展的核心戰(zhàn)略，積極引領(lǐng)科研團(tuán)隊(duì)，開(kāi)展“有組織科研”，旨在打造多元化、多層次的學(xué)科增長(zhǎng)極，促進(jìn)研究成果“組團(tuán)式”高水平產(chǎn)出。近期，醫(yī)院推出【友誼科創(chuàng)成果】專題欄目，逐一展示推介醫(yī)院在醫(yī)療科研領(lǐng)域的最新成就。

推動(dòng)遺傳代謝性肝病研究進(jìn)展 造福罕見(jiàn)病患者

2015年6月，我院肝病中心作為牽頭單位聯(lián)合全國(guó)19家中心啟動(dòng)“中國(guó)遺傳代謝性肝病注冊(cè)研究”，建立了我國(guó)首個(gè)遺傳代謝性肝病臨床數(shù)據(jù)庫(kù)及樣本庫(kù)，聯(lián)合臨床研究所分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室、病理科、放射科以及肝移植中心等相關(guān)科室建立了分子診斷平臺(tái)、肝臟病理平臺(tái)、影像診斷平臺(tái)。近十年來(lái)，該研究團(tuán)隊(duì)在相關(guān)領(lǐng)域取得了一系列重要進(jìn)展，成為推動(dòng)我國(guó)遺傳代謝性肝病研究、造福罕見(jiàn)病患者的一支重要力量。

遺傳代謝性肝病種類繁多，包括氨基酸、糖、脂肪代謝異常、膽紅素代謝異常、遺傳性膽汁淤積、金屬代謝異常（肝豆?fàn)詈俗冃浴⑦z傳性血色病）等。這些疾病單一病種患病率低，幾乎都屬于罕見(jiàn)病。但因我國(guó)人口基數(shù)大、單個(gè)疾病種類繁多，遺傳代謝性肝病的總體發(fā)病人數(shù)并不低。目前我國(guó)對(duì)遺傳代謝性肝病的認(rèn)識(shí)不多，診斷方法有限，診治經(jīng)驗(yàn)不足，該類疾病的臨床表現(xiàn)、治療現(xiàn)狀、臨床結(jié)局、基因突變譜仍不清楚。

“中國(guó)遺傳代謝性肝病注冊(cè)研究”項(xiàng)目啟動(dòng)以來(lái)，樣本庫(kù)已收入各種遺傳代謝性肝病病例共1000余例。尤紅教授和黃堅(jiān)教授帶領(lǐng)的分子診斷平臺(tái)建立了12種相對(duì)常見(jiàn)的遺傳代謝性肝病基因突變檢測(cè)方法，建立了具有專利新技術(shù)的基于非標(biāo)記探針熔點(diǎn)（HRM）/基因芯片/二代測(cè)序的遺傳代謝性肝病分層次基因突變檢測(cè)系統(tǒng)，分別用于熱點(diǎn)突變、已知突變和未知突變的檢測(cè)，可根據(jù)不同需要采用不同的策略，以提高檢測(cè)的時(shí)效性和經(jīng)濟(jì)適用性。此外，建立了基因突變功能評(píng)估的酵母/哺乳動(dòng)物細(xì)胞/小鼠模型，可對(duì)不同的基因突變位點(diǎn)進(jìn)行生物學(xué)功能評(píng)價(jià)，為臨床疑難復(fù)雜疾病表型的分析提供依據(jù)。

經(jīng)過(guò)多年的探索，研究團(tuán)隊(duì)形成了三個(gè)主要研究方向：遺傳性血色病的臨床特征、基因突變譜以及基因型-表型關(guān)系研究；肝豆?fàn)詈俗冃曰蛐?表型關(guān)系及基因診療技術(shù)研究；遺傳性膽紅素代謝異常以及膽汁淤積等疾病的臨床特征、基因突變譜以及基因型-表型關(guān)系研究，取得了一系列重要成果。

在遺傳性血色病的臨床、基礎(chǔ)研究方面，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)我國(guó)遺傳性血色病的基因突變模式與歐美國(guó)家存在很大差異，即以非 HFE 基因突變?yōu)橹饕虏⊥蛔儯ㄒ?型血色病 HJV 基因信號(hào)肽區(qū)變異為特征，HJV或BMP/SMAD通路相關(guān)基因的復(fù)合雜合突變或多基因的雜合突變非單倍型組合；4B型血色病 SLC40A1 熱點(diǎn)突變p.Y333H；以及新致病基因及其突變 DENND3 p.L708V和SUGP2 p.R639Q。研究結(jié)果已發(fā)表在醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)主流雜志 J Med Genet（影響因子5.742）、英國(guó)血液學(xué)會(huì)官方雜志 Brit J Haematol（影響因子5.330）以及國(guó)際肝病學(xué)會(huì)官方雜志 Liver Int（影響因子4.185）上。

2018年3月，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)成立遺傳代謝性肝病協(xié)作組，我院肝病中心賈繼東教授受聘為歐洲血色病患者協(xié)會(huì)聯(lián)盟（Joint Scientific Committee of EFAPH (European Federation of the Associations of Patients with Hemochromatosis) )及血色病國(guó)際(Hemochromatosis International)聯(lián)合科學(xué)委員會(huì)委員，課題組受邀參加在德國(guó)海德堡舉行的血色病國(guó)際組織年會(huì)，在會(huì)上課題組作為中國(guó)唯一代表介紹了中國(guó)血色病研究進(jìn)展。

2024年，在我院黃堅(jiān)教授的帶領(lǐng)下，北京市臨床醫(yī)學(xué)研究所分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)SUGP2 p.(Arg639Gln)突變通過(guò)CIRBP/BMPER信號(hào)通路參與血色病的發(fā)病機(jī)制。作為一種剪切抑制因子，SUGP2基因發(fā)生p.(Arg639Gln)突變導(dǎo)致CIRBP 基因正常剪接轉(zhuǎn)錄本CIRBP V1增加，CIRBP V1提高了BMPER mRNA的穩(wěn)定性繼而促進(jìn)BMPER蛋白表達(dá)，上調(diào)的BMPER抑制SMAD1/5的磷酸化繼而下調(diào)鐵調(diào)素的表達(dá)。構(gòu)成 Sugp2 R639Q 突變小鼠肝臟鐵沉積增加以及攜帶SUGP2 p.(Arg639Gln)突變的中國(guó)遺傳性血色病患者鐵過(guò)載的分子機(jī)制。該研究結(jié)果發(fā)表于血液學(xué)Top雜志Am J Hematol （影響因子12.8，中科院大類1區(qū)）。

基于團(tuán)隊(duì)前期研究成果，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)組織肝病、分子遺傳學(xué)、病理學(xué)、影像學(xué)和臨床研究方法學(xué)領(lǐng)域的專家，由賈繼東教授牽頭，肝病中心遺傳代謝性肝病團(tuán)隊(duì)成員執(zhí)筆，在我國(guó)遺傳性血色病最新的臨床證據(jù)、基因譜和國(guó)外相關(guān)診治共識(shí)、指南的基礎(chǔ)上，廣泛征求專家意見(jiàn)，歷時(shí)兩年編寫(xiě)了我國(guó)首部“遺傳性血色病診療指南”，于2024年9月發(fā)表于《中華肝臟病雜志》，是我國(guó)遺傳性血色病領(lǐng)域最具權(quán)威性的臨床指南，幫助臨床醫(yī)生在遺傳性血色病診治中做出合理決策。

同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)還闡明了我國(guó)肝豆?fàn)詈俗冃?ATP7B 基因突變特點(diǎn)，即以由對(duì)功能影響程度不同的 ATP7B 基因突變組成的復(fù)合雜合突變?yōu)橹鳎赡苁歉味範(fàn)詈俗冃曰颊吲R床表型多樣性的遺傳性因素；并通過(guò)構(gòu)建CCC2 基因缺陷型酵母檢測(cè)平臺(tái)，建立了一種簡(jiǎn)便易行的 ATP7B 基因突變功能預(yù)測(cè)生物模型。研究結(jié)果已發(fā)表在人類基因組變異協(xié)會(huì)（HGVS）官方雜志Hum Mutat（影響因子5.253）。

此外，該團(tuán)隊(duì)的研究還初步探索了我國(guó)膽紅素代謝異常/膽汁淤積患者的基因突變特點(diǎn)，首次鑒定并報(bào)道了我國(guó)Dubin-Johnson綜合征患者的ABCC2基因突變譜、多發(fā)突變位點(diǎn)以及突變模式，首次報(bào)道中國(guó)成人Alagille綜合征基因突變等。

遺傳代謝性肝病團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)以國(guó)家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心和消化健康全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室為平臺(tái)，繼續(xù)深入開(kāi)展遺傳代謝性肝病的臨床及基礎(chǔ)研究，以期促進(jìn)我國(guó)遺傳代謝性肝病診斷、治療、預(yù)防等研究的進(jìn)展。

（宣傳處）