近日，我院賈繼東教授、尤紅教授、劉天會副教授研究團隊與中國科學院分子細胞科學卓越創新中心(生物化學與細胞生物學研究所)孫兵研究團隊、南方醫科大學侯金林研究組以及德國海德堡大學Steven Dooley研究組共同合作，歷時約5年，研究成果ECM1 Prevents Activation of Transforming Growth Factor beta, Hepatic Stellate Cells, and Fibrogenesis in Mice在美國胃腸病學協會AGA官方旗艦期刊Gastroenterology(IF=19.233，醫學1區)在線發表。中科院范衛國博士、我院劉天會副教授及中科院陳雯博士為共同第一作者，中科院孫兵教授、我院賈繼東教授、南方醫科大學侯金林教授及海德堡大學Steven教授為共同通訊作者。本研究首次報道了細胞外基質蛋白1(Extracellular Matrix Protein 1, ECM1)基因敲除小鼠可自發產生肝纖維化，并首次揭示了ECM1在維持肝臟穩態以及抑制肝星狀細胞(HSC)活化過程中的重要功能以及分子機制。

　　肝纖維化是指肝臟中細胞外基質的彌漫性過度沉積與異常分布，是肝臟對慢性損傷的病理性修復反應，是各種慢性肝病向肝硬化發展過程中的關鍵步驟和影響慢性肝病預后的重要環節。如不及時治療，則可能進展為失代償期肝硬化并出現肝癌等各種終末期肝病并發癥。我國是肝病大國，加強對肝纖維化的預防、控制和治療，對于維系社會發展和國民健康具有重大的現實意義。目前，臨床上肝纖維化治療最主要的方法是病因治療，尚無特異有效的抗肝纖維化治療方法進入臨床。因此，繼續深入研究肝纖維化的發病機制，對于研發有效的抗肝纖維化藥物至關重要。

　　ECM1是一種分子量約為85 KDa的分泌性糖蛋白，是正常細胞外基質的組成成分之一。作為免疫領域的專家，孫兵教授早在2011年就開始了ECM1的相關研究，研究發現ECM1蛋白對T細胞的分化及功能具有重要的調控作用。在研究中，孫教授團隊意外的發現，全身敲除ECM1基因的小鼠在8周左右常常出現自發的死亡，并伴有嚴重的腹水。源于一次會議上的機緣巧合，孫兵教授向賈繼東教授談起了這一發現，基礎免疫專家與臨床肝病專家之間的合作由此展開。

　　在臨床上，腹水常見于肝硬化患者。那么，ECM1與肝纖維化/肝硬化的發生是否具有相關性呢?研究者發現，ECM1全身敲除小鼠的肝組織存在嚴重的肝纖維化，而在不同病因導致的實驗肝纖維化模型中，小鼠肝組織中的ECM1表達也出現明顯下調。同時，在乙肝肝硬化患者的肝組織中，ECM1的表達也出現明顯降低。上述結果說明，ECM1可能參與了肝纖維化的發生。

　　那么，ECM1在肝纖維化的發生過程中又起到了何種作用呢?從病理特點上看，ECM1全身敲除小鼠的肝組織中雖然存在明顯的膠原沉積，但是并未出現明顯的炎癥反應和肝細胞損傷，與其他常用的肝纖維化動物模型并不完全一致。這一現象提示，ECM1可能并不在肝細胞損傷及炎癥細胞浸潤的過程中發揮作用，而是參與了下游的肝星狀細胞活化、增殖及膠原分泌的過程。轉化生長因子TGF-β1是最重要的促肝纖維化因子之一，其活化形式可促進肝星狀細胞的增殖活化，從而導致肝纖維化的發生。進一步的機制研究表明，ECM1蛋白通過與整合素αv分子(Integrin αv)相互作用，抑制胞外基質中非活化形式的Latent TGF-β1激活，從而抑制HSC的活化和膠原蛋白的產生(圖3)。這一結果提示，ECM1在肝纖維化過程中發揮著保護性作用。

　　接下來，研究者初步探討了ECM1對肝纖維化可能的治療價值。通過構建攜帶ECM1基因的重組AAV腺相關病毒，在小鼠肝臟中特異性過表達ECM1蛋白，研究者發現ECM1敲除小鼠的存活期顯著延長，在四氯化碳誘導的肝纖維化野生型小鼠中，肝纖維化程度明顯減輕。上述結果提示ECM1蛋白可能通過調控TGF-β1的功能，發揮抗纖維化的作用。該研究為肝纖維化疾病的治療提供了潛在靶點和新思路。