2021年1月，我院張棟教授與張忠濤教授團隊在Nature Communications上發表題為“CD4 derived double negative T cells prevent the development and progression of nonalcoholic steatohepatitis”的論文。研究團隊發現，過繼轉移體外誘導的雙陰性T細胞能有效地抑制肝臟和內臟脂肪的Th17和促炎型巨噬細胞，有效地緩解高脂飲食誘導的肥胖、2型糖尿病及非酒精性脂肪性肝炎。我院副研究員孫廣永為第一作者，張棟教授和張忠濤教授為共同通訊作者。

　　非酒精性脂肪肝(Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是最常見的慢性肝病之一，全球發病率高達25%。其中非酒精性脂肪性肝炎( non-alcoholic steatohepatitis，NASH) 是同時具有肝細胞損傷以及炎癥的肝臟脂肪變性的現象，可導致肝硬化和肝細胞癌的發生，是終末期肝病和肝移植的最主要原因之一。由于NASH 發病機理復雜，國際上至今仍缺乏有效藥物用于NASH的治療。因此，針對NAFLD/NASH的新藥物或治療技術的研發迫在眉睫。

　　張棟教授課題組長期致力于雙陰性T細胞的研究，最早發現了雙陰性T細胞的來源、抗原識別及免疫調節機制(2007年Blood、2011年Diabetologia和2019年Nat Commun)，并建立了雙陰性T細胞的體外擴增轉化技術。炎癥免疫因素在NASH發生和進展中扮演了重要的角色，但雙陰性T細胞能否抑制肝內炎癥免疫細胞激發的過度炎癥反應進而防治NASH，目前尚不清楚。團隊構建了多種小鼠NASH模型，并在不同時間點過繼輸注體外誘導轉化的雙陰性T細胞。結果顯示，單次過繼輸注雙陰性T細胞即能有效抑制飲食導致的小鼠體重增加，明顯降低小鼠的空腹血糖，抑制肝臟炎癥及纖維化、改善肝功能。進一步研究顯示，外源性雙陰性T細胞可以定向遷移到NASH小鼠炎癥最明顯的肝臟和內臟脂肪組織，一方面抑制局部的Th17細胞，另一方面選擇性地抑制促炎性M1型巨噬細胞、而不影響抑炎性M2型巨噬細胞，顯示出雙陰性T細胞對特定免疫細胞亞群的選擇性抑制效應。機制上，M2型巨噬細胞可分泌IL-10上調雙陰性T細胞的NKG2A表達，且其本身高表達NKG2A的配體Qa-1b，二者結合后可激活雙陰性T細胞的抑制性信號，導致雙陰性T細胞針對M2型巨噬細胞的殺傷功能受到明顯抑制;而促炎性M1型巨噬細胞不能影響雙陰性T細胞的NKG2A表達，不能抑制雙陰性T細胞針對其的殺傷作用，從而解釋了雙陰性T細胞對M1型巨噬細胞的選擇性抑制現象。

　　上述結果不但揭示了雙陰性T細胞新的免疫調控機制、擴展了肝臟免疫的內容，也為飲食誘導的肥胖、2型糖尿病和NASH提供了一種潛在的全新的細胞治療技術，具有良好的臨床應用前景。

　　該研究得到國家自然科學基金(81870399, 81970503)和北京市自然科學基金(7172060, 7192046)資助。(科技處)