近日，我院實驗中心張棟教授與普外科張忠濤教授團隊聯(lián)合在Cell子刊Cell Reports(5年IF:8.700)上發(fā)表題為“OX40 Regulates Both Innate and Adaptive Immunity and Promotes Nonalcoholic Steatohepatitis”的論文。研究團隊通過動物實驗和臨床驗證，揭示了免疫共刺激分子OX40可同時活化肝內(nèi)適應(yīng)性及固有免疫細胞，促進肝內(nèi)炎癥反應(yīng)，從而導致非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的發(fā)生和發(fā)展。我院助理研究員孫廣永、博士生金華、博士生張春盼及主任醫(yī)師孟化為共同第一作者；張棟教授與張忠濤教授為共同通訊作者。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是最常見的肝臟疾病，發(fā)病率逐年增長，患者已超過全球總?cè)藬?shù)的20%。10-30%的NAFLD可進展為NASH。NASH患者發(fā)生肝纖維化、肝硬化乃至肝細胞癌的風險較高，同時發(fā)生心血管意外的幾率也明顯增加。已有研究證明，免疫炎癥反應(yīng)在NASH發(fā)生發(fā)展中起重要作用。免疫共刺激分子OX40是參與免疫炎癥反應(yīng)的重要因子，主要表達在適應(yīng)性免疫細胞T細胞表面，而其配體OX40L在樹突狀細胞、單核巨噬細胞等固有免疫細胞上均有表達。OX40L-OX40相互作用，是促進免疫反應(yīng)的重要途經(jīng)之一。而在NASH發(fā)病進程中，固有免疫和適應(yīng)性免疫均參與了肝內(nèi)炎癥反應(yīng)進程，但二者是否以OX40/OX40L信號為橋梁相互作用共同推進NASH的發(fā)病，還有待深入研究。

為此，張棟教授和張忠濤教授圍繞NASH發(fā)病進程中免疫共刺激信號OX40/OX40L的作用開展了相關(guān)研究。研究團隊發(fā)現(xiàn)在不同飲食誘導的小鼠NASH模型中，肝臟適應(yīng)性免疫T淋巴細胞（特別是CD4 T細胞）表面及小鼠血漿中，OX40水平均明顯增加，而敲除OX40的小鼠，NASH發(fā)病得到顯著改善，提示OX40對NASH的發(fā)病進程起到了重要的調(diào)控作用。進一步研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠NASH發(fā)病過程中，作為T細胞共刺激分子的OX40，不但能調(diào)控肝內(nèi)CD4 T淋巴細胞的增殖活化和Th1分化，還可以直接作用于肝內(nèi)固有免疫細胞-單核巨噬細胞，上調(diào)其OX40L表達，進而促進其炎癥因子的釋放、抗原遞呈分子（如MHC II、CD40等）的表達及M1型促炎巨噬細胞向肝內(nèi)炎癥部位的募集，從而加重了肝臟免疫損傷。研究團隊還發(fā)現(xiàn)，血漿OX40水平的升高，可以通過OX40/OX40L信號活化全身多部位的免疫細胞，促進了以肥胖、胰島素抵抗和脂肪肝為主要表現(xiàn)的全身性代謝綜合征的發(fā)生和發(fā)展。隨后，研究人員通過對NASH患者的研究也證實，患者血漿中OX40的含量與NASH的發(fā)病進程具有明顯的正相關(guān)性，提示OX40是NASH發(fā)病進程的關(guān)鍵因子。

該研究揭示了在NASH發(fā)病中，OX40扮演了重要角色，通過促進T淋巴細胞和單核巨噬細胞的成熟活化，調(diào)控免疫炎癥反應(yīng)，加速疾病的進程。這對于探尋NASH新的治療手段，開發(fā)新的防治藥物，降低NASH的患病率并改善其預后均有重要的臨床指導意義。

張棟，教授、博士生導師、研究員。

首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院、北京市臨床醫(yī)學研究所免疫學研究室主任，移植耐受與器官保護北京市重點實驗室主任。承擔國家自然科學基金、北京自然科學基金等多項課題；以第一或通訊作者在Blood、American Journal of Transplantation、Diabetologia等雜志上發(fā)表多篇SCI論文。曾獲美國器官移植學會和美國移植外科醫(yī)生學會聯(lián)合頒發(fā)的青年學者獎； 2013年入選北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術(shù)人才-學科帶頭人培養(yǎng)計劃。

張忠濤，教授、博士生導師、主任醫(yī)師。

首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院副院長，國家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心副主任、普外分中心主任，北京市消化疾病中心副主任，首都醫(yī)科大學普通外科學系主任，中華醫(yī)學會外科分會副主任委員（兼結(jié)直腸外科學組組長），北京醫(yī)學會外科學分會副主任委員。獲“衛(wèi)生部突出貢獻中青年專家”稱號、北京市“十百千”衛(wèi)生人才“十”層次人選、北京市新世紀百千萬人才工程北京市級人選、北京市“登峰”人才、北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術(shù)人才學科帶頭人等榮譽。擔任中華醫(yī)學會系列期刊《國際外科學雜志》、Surgery for Obesity and Related Diseases（中文版）主編，Chinese Medical Journal《中華肝膽外科雜志》副主編，Annals of Surgery（中文版）、Annals of Oncology（中文版）、《中華外科雜志》編委。 （科技處）