引言

《胃腸病學》(Gastroenterology)是美國胃腸病學會(American Gastroenterology Association，AGA)的官方雜志，是國際消化病學領域的頂級學術期刊，提供了胃腸病學基礎和臨床研究的最新和權威報道。首都醫科大學附屬北京友誼醫院是國家消化系統疾病臨床醫學研究中心和消化健康全國重點實驗室依托單位，是AGA在中國唯一官方指定授權發布《胃腸病學》雜志翻譯的單位。

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第7期

CDH11是治療CD腸狹窄的潛在靶點

狹窄性克羅恩病單細胞RNA測序揭示成纖維細胞異質性和細胞間相互作用

背景與目的：

成纖維細胞在克羅恩病(CD)的腸狹窄形成中起關鍵作用，但仍需要系統水平的研究來發現新的治療靶點。研究者分析了CD的全層組織，通過構建首個腸道狹窄的單細胞RNA測序(scRNAseq)圖譜來揭示成纖維細胞的異質性和功能，并通過實驗驗證了治療靶點。

方法：

研究者對13例CD患者的新鮮全層切除標本進行了scRNAseq，其中包括無炎癥、有炎癥無狹窄和狹窄的腸段以及7例非CD的正常腸段。每個腸段被分為粘膜/粘膜下層或固有肌層，并分別分析了共99個組織樣本和409,001個細胞。研究者通過組織、分離的腸細胞、NanoString nCounter技術、二代測序、蛋白質組學和動物模型驗證了cadherin-11 (CDH11)在CD狹窄中的作用和潛在治療價值。

結果：

綜合數據集揭示了狹窄性CD中成纖維細胞的異質性，大多數狹窄特征性改變發生在粘膜/粘膜下層，而不是固有肌層。細胞-細胞相互作用模型顯示CXCL14+以及MMP/WNT5A+成纖維細胞在CD狹窄中發揮信號中心的作用。CDH11是一種成纖維細胞間粘附分子，其在狹窄CD組織和成纖維細胞中廣泛表達并上調，研究者通過NanoString nCounter、RNA測序、組織靶標表達、體外功能獲得和功能喪失實驗、蛋白質組學，以及在試驗性結腸炎模型中進行基因敲除和抗體介導的CDH11阻斷實驗證實了CDH11的促纖維化功能。

結論：

全層腸scRNAseq圖譜揭示了以前未被識別的成纖維細胞異質性及其在CD狹窄中的作用，并驗證了CDH11是CD纖維化潛在的治療靶點。這些結果為更好地了解CD狹窄的形成和開發潛在的治療手段提供了新的依據。

圖1. 文章的圖形摘要

研究者說

腸纖維化導致腸狹窄是CD的一個主要并發癥，也是CD患者需要手術治療的主要原因。傳統的抗炎治療只能在一定程度上減少腸狹窄的發生，目前尚無特異性治療腸纖維化或腸狹窄的藥物。如何治療腸狹窄是CD研究領域的重點和難點。本研究分析了來自20名患者的409,001個腸細胞的轉錄組，構建了第一個全層CD的scRNAseq圖譜，創新性地提供了關于上皮、免疫和基質成分的信息，并能夠表征不同腸段和組織層次的細胞類型的特異性差異。

研究表明，無炎癥、炎癥和狹窄腸段在細胞類型和轉錄水平上的主要差異存在于粘膜和粘膜下層。成纖維細胞是CD中的主要信號發送中心。在CD中發現了豐富的MMP/WNT5A+成纖維細胞，這種細胞類型只在上皮層/固有層中表達，而在固有肌層部分中不表達。這種成纖維細胞類型與來自抗TNF治療耐藥的UC患者粘膜的炎性成纖維細胞(IL13RA2/IL11+)相匹配，推測MMP/WNT5A+成纖維細胞的存在與抗TNF耐藥相關。研究還發現一個共表達PDGFRA或ADAMDEC1的CXCL14+成纖維細胞群體在CD腸狹窄中表現出最明顯的轉錄變化。CXCL14+成纖維細胞與細胞外基質(ECM)產生增加有關，并且CXCL14本身具有促纖維化特性。ADAMDEC1在結腸炎期間成纖維細胞對組織重塑和愈合的反應中起關鍵作用，而PDGFRA+成纖維細胞顯示增生表型，是膠原蛋白的主要來源。

CDH11+細胞在CD纖維化組織中更常見，并與纖維化相關基因的表達顯著相關。針對細胞而言，CDH11在MMP/WNT5A+炎癥成纖維細胞中上調。通過蛋白質組學和二代測序發現CDH11在體外廣泛的促纖維化作用以及影響鞘氨醇和FAK信號傳導的潛在機制。CDH11的靶向藥物或基因敲除在體內實驗中減少了腸道纖維化，且長期給藥沒有任何不良反應。

本研究通過建立非炎癥、炎癥和狹窄的CD腸段的詳細單細胞圖譜，表征了粘膜和粘膜下層特定間充質細胞亞群的強促纖維化活性，并發現CDH11是廣泛表達的對ECM產生具有重要作用的細胞表面分子。揭示了CD狹窄新的細胞和分子機制，CDH11是狹窄性CD發生的關鍵驅動因素和潛在治療靶點。

延伸閱讀

Stricturing Crohn’s Disease Single-Cell RNA Sequencing Reveals Fibroblast Heterogeneity and Intercellular Interactions

譯者簡介

譯者：朱敏

醫學博士，首都醫科大學附屬北京友誼醫院消化內科住院醫師。在國際、國內學術期刊發表論文10余篇，多次在APDW等國際國內學術會議做匯報交流。研究方向：消化道腫瘤發生發展機制及炎癥性腸病。

審核：施海韻

醫學博士，首都醫科大學附屬北京友誼醫院消化內科副主任醫師，副教授，青年博導。北京醫學會消化病學分會腸道疾病專業副召集人，北京醫學會消化病學分會青年論壇副召集人。入選北京市優秀青年人才、北京市科技新星計劃等多項人才計劃。主持國家自然科學基金、首都臨床特色應用研究等多項科研課題。在國際、國內學術期刊發表論文30余篇，多次在DDW、APDW等國際國內學術會議做匯報交流并獲青年研究者獎。主要研究方向：炎癥性腸病、結直腸腫瘤與腸道微生態。

總審核：張澍田

主任醫師、教授、博士生導師，首都醫科大學附屬北京友誼醫院院長，消化健康全國重點實驗室主任，國家消化系統疾病臨床醫學研究中心主任，國家臨床醫學協同研究創新聯盟秘書長，中國醫院協會第三、四屆副會長，中華醫學會消化內鏡學分會第七屆主任委員，中華醫學會消化病學分會第九屆副主任委員，北京醫學會消化內鏡學分會第六屆主任委員，北京醫學會消化病學分會第十屆主任委員，中國醫師協會消化醫師分會第四、五屆會長，亞太消化內鏡學會第六、七屆委員，世界華人消化醫師協會第一屆會長，中華消化內鏡雜志主編，中華消化雜志副主編，中華醫學雜志(英文版)副主編。

首都醫科大學附屬北京友誼醫院消化中心簡介

首都醫科大學附屬北京友誼醫院消化中心以食管、胃腸及肝膽胰腺疾病的內鏡介入(微微創)診斷與治療為特色，國內領先、國際知名。是消化健康全國重點實驗室、國家消化系統疾病臨床醫學研究中心、國家重點臨床專科、北京市消化疾病中心，是首都醫科大學消化健康學院掛靠單位。由消化一、二、三科、消化內鏡中心(全球20家最卓越之一)和消化實驗室組成，共有醫生88人、科研人員12人、科研輔助人員15人、護士94人。西城院區位于首都核心區(前門南、天壇西)，通州院區位于北京城市副中心，順義院區位于首都機場附近的后沙峪。