近日，我院實驗中心張棟教授與普外科張忠濤教授團隊聯合在Cell子刊Cell Reports(5年IF:8.700)上發表題為“OX40 Regulates Both Innate and Adaptive Immunity and Promotes Nonalcoholic Steatohepatitis”的論文。研究團隊通過動物實驗和臨床驗證，揭示了免疫共刺激分子OX40可同時活化肝內適應性及固有免疫細胞，促進肝內炎癥反應，從而導致非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的發生和發展。我院助理研究員孫廣永、博士生金華、博士生張春盼及主任醫師孟化為共同第一作者;張棟教授與張忠濤教授為共同通訊作者。

　　非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是最常見的肝臟疾病，發病率逐年增長，患者已超過全球總人數的20%。10-30%的NAFLD可進展為NASH。NASH患者發生肝纖維化、肝硬化乃至肝細胞癌的風險較高，同時發生心血管意外的幾率也明顯增加。已有研究證明，免疫炎癥反應在NASH發生發展中起重要作用。免疫共刺激分子OX40是參與免疫炎癥反應的重要因子，主要表達在適應性免疫細胞T細胞表面，而其配體OX40L在樹突狀細胞、單核巨噬細胞等固有免疫細胞上均有表達。OX40L-OX40相互作用，是促進免疫反應的重要途經之一。而在NASH發病進程中，固有免疫和適應性免疫均參與了肝內炎癥反應進程，但二者是否以OX40/OX40L信號為橋梁相互作用共同推進NASH的發病，還有待深入研究。

　　為此，張棟教授和張忠濤教授圍繞NASH發病進程中免疫共刺激信號OX40/OX40L的作用開展了相關研究。研究團隊發現在不同飲食誘導的小鼠NASH模型中，肝臟適應性免疫T淋巴細胞(特別是CD4 T細胞)表面及小鼠血漿中，OX40水平均明顯增加，而敲除OX40的小鼠，NASH發病得到顯著改善，提示OX40對NASH的發病進程起到了重要的調控作用。進一步研究發現，在小鼠NASH發病過程中，作為T細胞共刺激分子的OX40，不但能調控肝內CD4 T淋巴細胞的增殖活化和Th1分化，還可以直接作用于肝內固有免疫細胞-單核巨噬細胞，上調其OX40L表達，進而促進其炎癥因子的釋放、抗原遞呈分子(如MHC II、CD40等)的表達及M1型促炎巨噬細胞向肝內炎癥部位的募集，從而加重了肝臟免疫損傷。研究團隊還發現，血漿OX40水平的升高，可以通過OX40/OX40L信號活化全身多部位的免疫細胞，促進了以肥胖、胰島素抵抗和脂肪肝為主要表現的全身性代謝綜合征的發生和發展。隨后，研究人員通過對NASH患者的研究也證實，患者血漿中OX40的含量與NASH的發病進程具有明顯的正相關性，提示OX40是NASH發病進程的關鍵因子。

　　該研究揭示了在NASH發病中，OX40扮演了重要角色，通過促進T淋巴細胞和單核巨噬細胞的成熟活化，調控免疫炎癥反應，加速疾病的進程。這對于探尋NASH新的治療手段，開發新的防治藥物，降低NASH的患病率并改善其預后均有重要的臨床指導意義。