今天是第17個國際罕見病日，罕見病是指發病率極低的疾病，又被稱為“孤兒病”。罕見病雖然發病率極低，但離我們并不遙遠，約有50%的罕見病在出生時或者兒童期即可發病，兒童是罕見病患者的主要群體。今天，我院耳鼻咽喉頭頸外科中心主任醫師劉玉和、兒科主任醫師丁瑛雪和大家聊聊關于罕見病的健康知識，圍繞以聽力損失為特征的罕見病“Noonan（努南）綜合征”，為大家詳細介紹罕見病的篩查、診斷、治療與預防。

什么是罕見病？

根據世界衛生組織（WHO）的定義，罕見病的發病率約占總人口的0.65‰-1‰。但世界各國對于罕見疾病的定義各不相同，目前中國對罕見病的定義為新生兒發病率小于萬分之一、患病率小于萬分之一、患病人數少于14萬的疾病。

大多數罕見病都是遺傳慢性疾病，據歐洲罕見病組織估計，至少有80%的罕見病受遺傳因素的影響，其他罕見病的病因主要是由于感染和過敏性反應，或者機體退化和增生。

罕見病的發病率低，病種繁多，迄今已命名的罕見病多達7000多種。目前我國罕見病仍沿用2018年五部委聯合公布的《第一批罕見病目錄》，共收錄121種罕見病。可按照代謝異常、尿素循環代謝異常、其他代謝異常、心肺功能失調、消化系統失調、泌尿系統失調、腦部或神經系統病變、皮膚病變、肌肉病變、骨頭病變、結締組織病變、造血功能異常、免疫疾病、內分泌疾病、不正常細胞增生、外觀異常等系統進行分類。

罕見病臨床診斷及早期篩查

不管是普通民眾，還是醫務人員，對罕見病的認知都很不足，這就讓臨床診斷的時效性和準確性存在較大困難。在臨床工作中，罕見病常常難以確診。目前國內罕見病的診斷周期5-30年，誤診率高達65.6%，即使在接受治療的罕見病患者中，規范治療的概率也只有25％。臨床上通常經過病史和體格檢查、實驗室檢查、影像學檢查以及基因測序技術等方法診斷罕見病。

罕見病的預防

由于80%的罕見病都是遺傳疾病，因此孕前檢查、遺傳學檢查及新生兒篩檢對于預防罕見病就顯得尤為重要。

孕前：男女雙方結婚或懷孕前應該進行健康檢查。

孕中：針對一般產前診斷發現異常或已知具有家族遺傳病史的產婦，在懷孕期14至18周內進行產前遺傳診斷。

新生兒疾病篩查：新生兒疾病篩查是指在新生兒期對嚴重危害新生兒健康的先天性、遺傳性疾病施行專項檢查，能夠對罕見病實現早期篩查、早期診斷和治療。新生兒出生滿48小時或授乳滿24小時后，采腳跟血進行先天性代謝異常疾病新生兒篩檢，一些罕見病如果能早期發現并干預，可以避免造成患者身心障礙或發育遲緩等后果。全國新生兒疾病篩查病種包括先天性甲狀腺功能減低癥、苯丙酮尿癥等新生兒遺傳代謝病和聽力障礙。

具有聽力損失特征的罕見病Noonan綜合征

什么是Noonan綜合征？Noonan綜合征的臨床表現有哪些？

新生兒聽力篩查是早期發現Noonan綜合征患兒的重要方法。Noonan綜合征是一種具有一系列特征性癥狀和多重異常的綜合征，也是一種發病率很低的罕見病。大部分病例是常染色體顯性遺傳，也有少量病例為常染色體隱性遺傳。臨床表現涉及多個系統的異常，常見的包括心臟、骨骼、泌尿、消化及內分泌等，部分患兒還表現出聽力損失的特征。患兒往往表現出辨識度高的特殊面容，如眼距寬、上瞼下垂、內眥贅皮、耳位低和腭弓高等。最為常見的特征是身材矮小、先天性心臟病、男性隱睪和骨骼畸形，癲癇、視力異常和皮膚色素沉著也較為常見，部分患兒還可能出現青春期發育延遲。典型的癥狀在兒童時期更為明顯，隨著年齡的增長，患者的面部特征可能會發生變化，讓診斷變得困難。

Noonan綜合征在聽力方面有什么影響？

聽力損失是其常見的并發癥。患者的聽力閾值高于同年齡的對照組，且傳導性聽力損失比感音神經性聽力損失更常見，暫時性的傳導性聽力損失有可能在2歲至18歲之間進一步發生進展，但也有可能消失。患者的聽力下降大多數是由分泌性中耳炎導致的傳導性聽力損失，但也可以是感音神經性聽力損失或混合性聽力損失，感音神經性聽力損失可表現為輕度至極重度，可以是先天性或進展性。

在完成基因檢測的報道中發現，有明顯聽力損失的努南綜合征患者多合并PTPN11基因突變。和其他臨床特征相比，聽力損失不會直接危及生命，因此也更容易被患兒和家長忽略。然而聽力對于兒童的認知發育和語言學習非常重要，感音神經性聽力損失患者的早期基因檢測對于診斷、患者教育、預后和聯合決策更是至關重要。英國Noonan綜合征協會制定了多學科指導，其中一項建議是從出生到11歲每年進行一次聽力篩查。還有許多團隊都建議將聽力檢測納入Noonan綜合征的常規檢測，或將一些外耳特征納入面部特征的公認標準。

Noonan綜合征導致的聽力損失如何治療？人工耳蝸植入手術有什么注意事項？

人工耳蝸能將聲音信號轉變成電信號刺激耳蝸神經，通過編碼策略讓患者產生聽覺，適合重度、極重度感音神經性聽力損失患者。2009年第一次實現了為Noonan綜合征患者進行人工耳蝸植入，近些年也成為了一種改善聽力和語言發育的治療方法。

Noonan綜合征的患者植入人工耳蝸的適應癥與普通患者沒有差異，但有幾個方面需要注意。為了改善患者聽力，使語言學習達到最佳效果，在診斷明確后應該盡早植入人工耳蝸。Noonan綜合征患者植入人工耳蝸，需要從聽覺系統（如外、中、內耳畸形等）、全身狀態（如凝血功能障礙、心臟功能等）多個方面加以注意，并且還應該考慮麻醉和中樞系統問題，確保患者的術中安全和手術質量。術前需對患者進行聽力學評估、醫學評估及其他評估：

聽力學評估包括主觀行為學氣導和骨導閾值（純音測聽和行為測聽）、助聽后聽力評估（分別在雙耳和雙耳助聽下進行語音感知測試）、言語語言評估（分別在單耳和雙耳輔助下進行測試）以及聽覺電生理評估（耳聲發射、聲導抗測試、聽性腦干反應、聽覺穩態反應測試等）、前庭功能評估（眩暈障礙量表、眼震檢查、冷熱試驗、前庭誘發肌源性電位等）。同時還需要明確聽力損失時間、手術前是否使用助聽器等。

醫學評估通常包括病史、體格檢查以及影響圍手術期安全和預測術后結果的因素，應該明確記錄年齡、內耳畸形、圍產期問題、與感音神經性聽力損失有關的病因等。術前的影像學檢查是醫學評估的重要組成部分，對手術有一定的指導意義。

其他評估包括教育、學業技能、主觀能力、心理和/或社會學評估等。手術前還應該對患者的全身狀態進行綜合評估。患者除了有聽力損失的特征，還有可能伴有肺動脈瓣狹窄、肥厚型梗阻性心肌病、漏斗胸等循環和呼吸系統的疾病，可能提高患者的手術風險。另外，高達55%的Noonan綜合征患者有輕度至中度的出血傾向，3%會發生嚴重出血，因此需要特別注意防止術中和術后出血。手術前應該檢查患者的凝血功能，做好血液儲備。術中要監測人工耳蝸電極的位置、電極阻抗及神經反應遙測（NRT）是否出現異常。

人工耳蝸植入手術的效果怎么樣？

絕大多數的患者術后經過一段時間的適應和調整能使聽覺功能改善，但語言功能發展的結果不同。影響患者術后效果的可能因素包括很多。基因突變導致螺旋神經節細胞特異性病變是迄今為止人工耳蝸植入失敗的最具預測性因素，可能解釋了部分努南綜合征患者預后不良的原因。接受人工耳蝸植入手術的時間也可能影響到術后效果，如果時間較晚，有可能影響神經的發育及語言功能。腦干異常和神經系統發育遲緩也有可能影響到患兒的術后效果，同時，約有15%-35%的Noonan綜合征患者伴有智力障礙，這些患者能不能從手術中獲益仍然存在爭議。（耳鼻咽喉頭頸外科中心 劉玉和、兒科 丁瑛雪）