肝病中心門診常遇到藥物性肝損傷的患者，其中有些患者的肝功能指標顯著異常，升高至正常值的數十倍，甚至進展為肝功能衰竭。也有一部分患者則因藥物性肝損傷遷延不愈，逐漸演變為慢性肝炎、肝硬化，乃至肝癌，對患者的生命健康構成了嚴重威脅。7月28日是第14個“世界肝炎日”，在“世界肝炎日”來臨之際，讓我們關注肝臟健康，聚焦于藥物性肝損傷這一不容忽視的問題。什么藥物容易引起藥物性肝損傷？出現藥物性肝損傷會有什么癥狀？如果已經出現了藥物性肝損傷，該如何治療?請聽我院肝病中心主任醫師趙新顏、主治醫師武麗娜進行科普。

什么是藥物性肝損傷？

藥物性肝損傷是指由化學藥品、生物制品、中成藥等按處方藥或非處方藥管理的藥品，以及中藥材、天然藥物、保健品、膳食補充劑等產品，或其代謝產物乃至其輔料、污染物、雜質等所導致的肝損傷。所以說可以導致肝損傷的藥物非常廣泛，不是單單特指口服藥物。

可導致肝損傷的藥物至少1000種，由于原發疾病的流行病學狀況、處方和用藥習慣、人群異質性等不同，各國或各地區導致肝損傷的藥物存在差異。在歐美國家，非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、抗感染藥物（如阿莫西林—克拉維酸鉀等）、草藥和膳食補充劑（HDS）等是最常見的致藥物性肝損傷（DILI）的原因。在亞洲，傳統中藥（TCM）、抗結核藥物、抗感染藥物等是最主要病因。我國引起肝損傷的最常見藥物包括傳統中藥/草藥和膳食補充劑（TCM/HDS）、抗結核藥物、抗腫瘤藥物和免疫調節劑等。

什么樣的人容易得藥物性肝損傷？

藥物性肝損傷的風險其實是兩方面的，一方面是藥物本身是不是具有肝損傷的副作用，另一方面，患者個體的特性也有一些關系。

1、年齡：年齡并非是所有藥物引起藥物性肝損傷的一般風險因素，但可能與特定藥物有關。例如，高齡可增加異煙肼、阿莫西林—克拉維酸鉀、呋喃妥因等藥物引起肝損傷的風險。

2、性別：目前尚無充分的證據表明女性對所有藥物引起藥物性肝損傷的風險更高。但女性對某些特定藥物的易感性更高，如米諾環素和呋喃妥英誘導的自身免疫性肝炎（AIH）。

3、酒精（乙醇）和妊娠：目前無證據表明長期飲酒是全因藥物性肝損傷的風險因素。但大量飲酒可增加特定藥物（如對乙酰氨基酚（APAP）、異煙肼、甲氨蝶呤和氟烷）的藥物性肝損傷風險。由于很少用藥，孕婦發生藥物性肝損傷整體少見，四環素是目前已知的唯一可增加妊娠期藥物性肝損傷風險的藥物。

4、伴隨疾病：伴隨疾病增加藥物性肝損傷風險的整體證據有限。現有證據并不支持糖尿病和肥胖會增加全因藥物性肝損傷的易感性，但可能會增加某些特定藥物的藥物性肝損傷風險，如他莫昔芬和甲氨蝶呤相關的脂肪性肝病。

藥物性肝損傷本身不遺傳，但個體對藥物的反應可能與遺傳因素有關。藥物性肝損傷的遺傳易感性涉及藥物代謝酶、藥物轉運蛋白和人類白細胞抗原系統（HLA）等的基因多態性，可能是藥物性肝損傷的重要決定因素。

慢性肝病患者是否更容易出現藥物性肝損傷？

隨著非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的全球高發病率以及我國龐大的乙型肝炎病毒感染和非酒精性脂肪性肝病基礎人群，慢性肝病基礎上的急性藥物性肝損傷事件并不少見。美國約10% 的藥物性肝損傷患者伴隨基礎肝病，而我國則高達23%。盡管有研究提示，合并的慢性乙型和/或丙型肝炎可能增加獲得性免疫缺陷綜合征患者接受高效抗逆轉錄病毒治療（HAART）或結核病患者接受抗結核治療的藥物性肝損傷風險，但研究中存在諸多混雜因素，無法區分肝損傷的真正病因。同樣，一些研究者認為，非酒精性脂肪性肝病可能會增加全因藥物性肝損傷的風險，但在包括非酒精性脂肪性肝病的慢性肝病人群中，他汀類藥物的藥物性肝損傷風險并未增加。因此，目前尚無充分證據表明，伴隨的基礎肝病可增加全因藥物性肝損傷的風險。

一些藥物在這一群體中的肝毒性風險增加，可能與特定的藥物或基礎肝病導致的肝臟功能受損有關，尤其是后者。如在Child分級（對肝硬化患者的肝臟儲備功能進行量化評估的分級標準）B級和C級肝硬化失代償患者中，用于治療丙型肝炎的蛋白酶抑制劑和用于治療PBC 的奧貝膽酸的肝毒性顯著增加。失代償期肝硬化可能會影響藥物的肝臟代謝以及發生急性肝損傷后的肝細胞再生，在此基礎上發生急性藥物性肝損傷事件后重癥化或需更長時間恢復的風險增大，現有的一些證據支持此觀點。因此，對于已有證據表明伴隨的基礎肝病很可能會增加藥物性肝損傷風險的藥物，尤其是肝硬化失代償期患者，在處方相關藥物時應極其謹慎，充分評估可能的獲益/ 風險后做出決策。

得了藥物性肝損傷有什么癥狀？

藥物性肝損傷的臨床表現無特異性，與其他各種急、慢性肝病類似。急性起病的肝細胞損傷型患者，輕者可無任何癥狀；重者則可出現黃疸，如全身皮膚和/ 或鞏膜黃染、尿色加深等，伴或不伴不同程度的乏力、食欲減退、厭油、肝區脹痛及上腹不適等非特異性消化道癥狀。膽汁淤積明顯者可出現黃疸、大便顏色變淺和瘙癢等表現。進展為急性肝衰竭/亞急性肝衰竭（ALF/SALF）者則可出現黃疸、凝血功能障礙、腹水、肝性腦病等相關癥狀。特殊表型患者，可呈現各自不同的臨床表現，如藥物超敏反應綜合征患者可出現發熱、皮疹等肝外癥狀。

如何治療藥物性肝損傷

首先要及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物，是針對肝損傷病因的最主要措施，也是藥物性肝損傷的最基本治療原則。絕大多數急性藥物性肝損傷患者在及時停藥后肝損傷可自行改善甚至痊愈，少數患者可能出現重癥化或慢性化進展，需結合其他治療方案。除給予必要的對癥支持治療外應結合目前的循證醫學證據，合理選擇保肝治療藥物。

藥物性肝損傷能治好嗎？

多數急性藥物性肝損傷患者在停用可疑藥物后的6 個月內肝損傷可恢復正常，預后良好。然而，少數患者可出現病情重癥化或惡化，進展為急性肝衰竭/亞急性肝衰竭（ALF/SALF）需接受肝移植治療，甚至導致死亡等致死性不良臨床結局。約10% 符合海氏法則的案例可進展為急性肝衰竭，這已得到至少2 個大型隊列研究的驗證。由于研究設計、研究方法、研究人群等的不同，各國報道的致死性不良臨床結局的患者比例各異。臨床上有一些預測模型、終末期肝病模型評分等可能有助于預測藥物性肝損傷患者的6 個月死亡風險。此外，部分患者在急性藥物性肝損傷事件后可呈現慢性化表現，最終轉化為慢性肝損傷，成為其臨床結局。

藥物性肝損傷治好后，還會再復發嗎？

答案是：會的！藥物性肝損傷里面有一個名詞叫做再激發，再激發陽性被定義為暴露后再次引起肝損傷，且ALT(谷丙轉氨酶) > 3×ULN(正常值上限)。實踐中，多數的再激發事件是無意的或認為藥物對原發疾病的治療至關重要。再激發陽性是疑似藥物性肝損傷事件中因果關系的最有力證據，有助于明確診斷，但是，再激發具有潛在的嚴重后果，可能會導致快速、更嚴重的再次肝損傷甚至急性肝衰竭，尤其是首次的藥物暴露已導致嚴重肝損傷。應避免患者再次使用相同的可疑藥物，尤其是非必要的藥物。

如何預防藥物性肝損傷？

在抗腫瘤藥和抗結核藥等高風險藥物治療中，預防性應用肝損傷治療藥物減少藥物性肝損傷發生的證據尚不充分，因此，不建議常規對每個患者預防性用藥。但對于有藥物和宿主等高風險因素的人群，如首次暴露后曾導致了肝損傷、伴有基礎肝病或使用有明確證據會導致藥物性肝損傷的藥物等，應在綜合評估藥物性肝損傷發生風險的基礎上，有選擇地考慮預防性用藥，應盡可能選擇曾開展過較大樣本量預防性研究和具有較好藥物經濟學證據的藥物。

（肝病中心  趙新顏、武麗娜）